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艾伯维与吉利德的全基因型丙肝药物相继在欧盟

来源:http://www.hoodiagordoniineo.com 作者:养生资讯 人气:109 发布时间:2019-09-30
摘要:HCV可分为多种基因型,我国主要流行的基因型有1b型、2型、3型和6型,呈多基因型分布。覆盖所有基因型的泛基因型抗病毒药物将会大大方便临床的使用。目前我国已经有索磷布韦、盐

HCV可分为多种基因型,我国主要流行的基因型有1b型、2型、3型和6型,呈多基因型分布。覆盖所有基因型的泛基因型抗病毒药物将会大大方便临床的使用。目前我国已经有索磷布韦、盐酸达拉他韦、阿舒瑞韦、奥比帕利、达塞布韦等DAA获得了CFDA的批准,但其中仅有索磷布韦+利巴韦林属于泛基因型药物,对GT1、2、3、6型慢丙肝的疗效达92%~100%。其他几种DAA方案均只针对GT1型慢性丙型肝炎。

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PharmaTimes 于 7 月 31 日报道,欧盟委员会批准艾伯维 Maviret 与吉利德 Vosevi 之后,欧洲的丙型肝炎患者可能很快就能获得两种新的全基因型治疗方案。Maviret 是一种每日一次的治疗方案,它由两种截然不同的抗病毒药物组成,分别为 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 glecaprevir和 NS5A 抑制剂 pibrentasvir,剂量为每次口服三片,试验显示其在短短 8 周内即可治疗病毒。

来迪派韦索磷布韦(LDV/SOF,商品名Harvoni®)在欧美被批准用于治疗1、3、4-6基因型HCV感染的慢性丙型肝炎,SVR率高、安全性好。对于LDV/SOF是否也可用于GT2型慢丙肝患者,临床已经开始探索并且得到了一些小样本、II期研究的证实。

背景和目的

监管人员正批准该药物用于治疗没有肝硬化并既往未治疗的患者,这类患者占到全球 7100 万慢性丙型肝炎病毒感染患者的大部分,该药物也治疗那些面临特定治疗挑战的患者,包括有补偿肝硬化、严重慢性肾脏疾病或基因型 3 丙肝病毒感染患者。德国法兰克福 JW 歌德大学医学院主任 Zeuzem 称:「Maviret 为大多数 HCV 患者提供了一种新的治疗方法,并消除了许多治疗前的患者评价复杂性。」

例如,LEPTON研究纳入了26例GT2型初治或经治慢丙肝患者,使用LDV/SOF治疗的总SVR为96%,肝硬化患者为100%。Gane EJ等2017年发表于Gastroenterology的一项II期、开放性研究同样证实了LDV/SOF在GT2型慢丙肝患者中的高效,治疗12周的SVR为96%(25/26,未取得SVR的1例患者在服药1次后撤回了知情同意)。日本的一项II期研究则显示,LDV/SOF治疗基因2型患者的SVR12达到了100%。

近年来,无干扰素、直接抗病毒药物治疗方案的问世为丙型肝炎患者带来了福音,可使超过90%的患者获得持续病毒学应答。然而,大多数治疗方案均对HCV基因1型更有效,针对大多数HCV基因3型患者往往疗效有限。此外,HCV基因3型感染与肝硬化和肝细胞癌的高风险相关。

此次批准在某种程度上基于 In the EXPEDITION-1 研究的结果,研究中 99% 感染有基因型 1、2、4、5 或 6 并有补偿性肝硬化(Child-Pugh A)的患者在治疗 12 周后达到持续病毒学缓解。值得注意的是,在不使用利巴韦林的情况下,这种高 SVR12 率在 G/P 治疗 12 周后可以看到,同时治疗开始前那些病毒珠与耐药相关或血液中有大量病毒的患者未被排除研究之外。

为进一步验证,日本学者开展了一项随机、开放、活性药物对照的III期试验,比较LDV/SOF和SOF+RBV治疗GT2型慢丙肝患者的疗效和安全性,结果在AASLD2017上以壁报形式展示。

一直以来,初治和经治基因3型HCV感染患者的治疗选择很有限,自2014年以来,几个新的治疗方案已经获得批准用于治疗HCV基因3型感染患者。

在安全性方面,大多数不良事件是轻微的,没有患者因不良事件而停止治疗,而最常见的不良事件是疲劳和头痛。吉利德的 Vosevi(索非布韦/velpatasvir/voxilaprevir;SOF/VEL/VOX)是获批的首个也是唯一针对任何基因型慢性丙型肝炎病毒感染的单片治疗方案,适用于之前以直接起作用的抗病毒药物治疗失败的患者。

研究共纳入了239例患者,分为两个队列。第一个队列包括214例患者(伴或不伴代偿性肝硬化),按1∶1分组,分别接受LDV/SOF治疗或SOF+RBV 治疗,共12周。第二个队列包括25例不耐受或不适用RBV的患者,接受LDV/SOF治疗12周。患者特征如下图。

研究人员回顾性地评估了真实世界研究中HCV基因3型感染基于索非布韦治疗方案的治疗结果。

该疗法作为一种 12 周的治疗方案被批准用于任何基因型慢性 HCV 感染、没有肝硬化或有补偿性肝硬化的患者,这些患者之前以含直接抗病毒药物方案治疗已经失败。该 12 周的治疗方案也被批准用于感染有任何 HCV 基因型的补偿性肝硬化并未使用 DAA 的患者,对感染有基因型 3 丙肝病毒的患者,该疗法可以使治疗周期缩短到 8 周。对于无肝硬化并未使用 DAA 治疗的患者,该疗法的建议治疗周期为 8 周。

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方法

「SOF/VEL/VOX 已证明,这种简单的 12 周单片方案对一系列经历 DAA 治疗的患者有高的治愈率。SOF/VEL/VOX 的可及性将对这一患者群体有重要的影响,为他们提供治愈这种疾病的机会,」Manns 教授称,他是德国汉诺威医学院的胃肠、肝脏和内分泌科主任。

主要终点为SVR12率(预设的非劣效性界值为10%)。次要终点为安全性和耐受性。结果显示,所有治疗组的SVR12均在95%或以上。队列一中,LDV/SOF组的SVR12为96%,SOF+RBV组为95%,达到了非疗效性主要终点。队列二的SVR12为96%。

在丹麦、瑞典、挪威和芬兰的16个治疗中心入组慢性HCV基因3型感染患者。通过肝活检或临床弹性成像评价肝纤维化阶段。给予以下治疗:

两项 3 期临床试验的临床数据显示,96%-97% 接受 Vosevi 治疗的患者在 12 周治疗后其血液中检测不到病毒,试验的受试者为约 750 名无肝硬化或有轻微肝硬化的 HCV 患者。服用此药患者的最常见不良反应是头痛、疲劳、腹泻和恶心。

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1) SOF+利巴韦林治疗24周,2) SOF+达卡他韦+/-RBV 12-24周,3) SOF+聚乙二醇化干扰素(peg-IFN-α)+RBV 12周,或4) SOF/雷迪帕韦(ledipasvir,LDV)+RBV 12-16周。

吉利德还宣布,Harvoni(ledipasvir 90 mg/索非布韦 400 mg)的适用范围已扩展到 12 岁至 18 岁以下感染有 HCV 基因型 1、3、4、5 或 6 的青少年。丙肝病毒感染被认为是一种重大的公共卫生挑战,在英国约有 1500 万人患有这种慢性感染疾病,该疾病是该地区最常见的肝移植单一因素。

LDV/SOF组和SOF+RBV组分别有1例和2例患者因不良事件提前中止治疗。LDV/SOF组的不良事件发生率低于SOF+RBV组。发生率>5%的不良事件为鼻咽炎、头痛和贫血(仅见于SOF+RBV组)。经评估,未出现与研究药物有关的严重不良事件,也无死亡病例。

研究主要终点是SVR12,治疗结束后第12周评估的持续病毒学应答。

展望:LDV/SOF治疗日本GT2型慢丙肝患者的SVR12高、耐受性好,这为GT2型患者提供了一个高效的无RBV方案。本届AASLD年会刚刚公布了LDV/SOF治疗我国基因1型丙肝患者的III期临床试验数据,结果显示,不论患者既往是否接受过干扰素治疗、是否合并代偿性肝硬化,SVR12均可达到100%,实现100%治愈。LDV/SOF很有可能成为中国第二个获批的高效、泛基因DAA方案。期待其早日进入临床,为患者带来高效、安全、方便的治愈体验。

讨论

(来源:《国际肝病》编辑部)

在真实世界研究中,对于HCV基因3型感染患者,92%达到了SVR12。其中,非肝硬化患者96%达到了SVR12,这与早期研究报告87%-97%的SVR12率是一致的。此外,肝硬化患者89%达到了SVR12,SVR率较高,因为其中包括许多失代偿期肝硬化患者。研究中肝硬化患者的SVR12率高于2期和3期临床试验。

真实世界研究

临床随机对照试验需要严格控制试验条件,标准化治疗,样本量小,随访时间短。真实世界研究可以纳入复杂的、患有多种疾病的患者;可以非随机的方式分配治疗;可以在治疗中根据患者的需求和临床医师治疗策略的变化,同时用多种措施;允许临床医师根据病情和患者的全身状况确定剂量而不是按照计划书确定剂量,从而精确地满足患者的需要;可以使研究证据有更强的外推性,更具临床实用价值。

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